Secretaría Sectorial
del Poder Popular Para la Salud
Corporación de Salud
del Estado Aragua
Servicio Autónomo
Hospital Central de Maracay
Coordinación de
Docencia de Investigación y Extensión
ACTUALIZACIÓN EN SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO: DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO.
AUTORES: Dr. Roberto Solórzano.
Dra. Noris Cova. .
FACILITADOR: DR. PHD
RICHARD PALMA
OCTUBRE,
2017
RESUMEN
El síndrome hemolítico
urémico (SHU) es una entidad clínica definida por la tríada anemia hemolítica
no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda, en la que las lesiones
subyacentes están mediadas por un proceso de microangiopatía trombótica (MAT)
sistémico. En este documento consideramos SHU atípico (SHUa) como el subtipo de
SHU en el que los fenómenos de MAT son fundamentalmente consecuencia del daño
producido en el endotelio de la microvasculatura renal y de otros órganos por
desregulación de la actividad del sistema del complemento. En los últimos años
se han identificado diversas mutaciones en genes del sistema del complemento
asociados a SHUa, que explicarían aproximadamente el 60% de los casos de SHUa,
y se han caracterizado funcionalmente numerosas mutaciones y polimorfismos
asociados a SHUa que han permitido determinar que la patología se produce como
consecuencia de la deficiente regulación de la activación del complemento sobre
las superficies celulares y que lleva al daño endotelial mediado por la
activación del C5 y de la vía terminal del complemento. Eculizumab es un
anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe la activación del C5, bloqueando la
generación de la molécula proinflamatoria C5a y la formación del complejo de
ataque de membrana. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa su
administración ha demostrado la interrupción rápida y sostenida del proceso de
MAT, con una mejora significativa de la función renal a largo plazo y una
reducción importante de la necesidad de diálisis y el cese de la terapia
plasmática.
Palabras Clave: SHUa, urémico, hemolítico,
anemia, trombocitopenia.
Dr. Roberto Solórzano.
Residente de Postgrado, Servicio de Nefrología, Hospital Central de Maracay, Estado
Aragua, Venezuela. 2017.
Dra. Noris Cova. Nefrólogo Adjunto, Servicio de Nefrología, Hospital Central de
Maracay, Estado Aragua, Venezuela. 2017.
Introducción
El
síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la
tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e
insuficiencia renal aguda. Las lesiones histológicas del SHU se caracterizan
por la aparición de microangiopatía trombótica sistémica, que afecta
preferentemente a los vasos intrarrenales. La mayoría de los casos de SHU
son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de
toxina Shiga u otros gérmenes productores de verotoxina, dando lugar a lo que
se conoce como SHU típico. En aproximadamente un 10% de los casos el SHU se
produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del
sistema del complemento, por causas genéticas o adquiridas (autoanticuerpos),
que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica. El síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa)
es una enfermedad rara, grave, sistémica y potencialmente mortal. El SHUa
afecta tanto a niños como a adultos y está asociado a la microangiopatía trombótica
(MAT). La MAT es la formación de coágulos en vasos sanguíneos pequeños de todo
el cuerpo, lo que puede provocar complicaciones multiorgánicas en todo el
organismo. El SHUa está provocado principalmente por la activación crónica e
incontrolada del sistema del complemento, una rama del sistema inmunitario del
organismo que lucha contra las infecciones y elimina las células muertas.
Normalmente, el sistema del complemento está autorregulado por determinadas
proteínas que controlan sus efectos destructivos, pero en el SHUa esta
regulación se ve afectada, principalmente debido a mutaciones en las proteínas
reguladoras del complemento. Las alteraciones en estos mecanismos de control
pueden provocar una sobreactivación del sistema del complemento que,
posteriormente, provoca daños en los tejidos del cuerpo. Este tipo de SHU
relacionado con una desregulación del complemento se denomina SHU atípico.
En los
últimos años, se ha establecido el papel clave que desempeña el sistema del
complemento en la inducción de daño endotelial en los pacientes con SHUa,
mediante la caracterización de múltiples mutaciones y polimorfismos en los
genes que codifican determinados factores del complemento. En el año 2011 las
agencias reguladoras de Estados Unidos y Europa aprobaron la indicación de
Eculizumab (Soliris®) para el tratamiento del SHUa. Eculizumab es un anticuerpo
monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la
generación de la anafilatoxina proinflamatoria C5a y la formación del complejo
de ataque de membrana, causante de la lisis celular. En estudios prospectivos
en pacientes con SHUa, Eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el
proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose con una rápida y significativa
mejora de las alteraciones hematológicas y de la función renal, que se mantiene
a largo plazo, así como con mejoras de la afectación sistémica y de la
hipertensión arterial. Eculizumab inhibe
la fracción terminal del complemento bloqueando la formación del complejo de
ataque de membrana, con respuestas significativas de la función renal a largo
plazo y con una reducción importante de la necesidad de diálisis o terapia
plasmática. En el presente documento se revisan y actualizan los diversos
aspectos de interés de esta enfermedad, con especial atención a cómo los
recientes avances diagnósticos y terapéuticos pueden modificar el tratamiento
de los pacientes con SHUa.
Clasificación etiológica de las microangiopatías
trombóticas
El
término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se
caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular,
desprendimiento de células endoteliales, ampliación del espacio subendotelial
por acumulaciones de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de
trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares. Existen 2 entidades
clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base
fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el
SHU.
El
diagnóstico de SHUa es esencialmente por exclusión, una vez se descarte la infección por STEC (STEC-SHU). En los
pacientes con SHUa los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de
la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta
alteración, en la que se identifican factores genéticos o autoanticuerpos en un
porcentaje creciente de casos, impide que cuando el complemento se activa (por
diversos factores desencadenantes) se controle adecuadamente la actividad sobre
células propias, provocando daño endotelial, inflamación y trombosis
secundaria.
Recientemente
se ha descrito un tipo de SHUa producido por mutaciones recesivas en el gen
DGKE que codifica la proteína DGK (diacilglicerol quinasa). La pérdida de
actividad de esta enzima, presente en células endoteliales, plaquetas y
podocitos, induce apoptosis de las células endoteliales y deteriora la
respuesta angiogénica, lo que lleva a un estado protrombótico e inflamatorio.
Los pacientes con mutaciones DGKE exhiben diferentes fenotipos que van desde el
SHUa a una glomerulonefritis membranoproliferativa con elevada proteinuria y
síndrome nefrótico. Los individuos afectos de SHUa presentan en el primer año
de vida hipertensión arterial persistente y hematuria-proteinuria (incluso en
rango nefrótico).
Síndrome hemolítico urémico atípico:
entidad clínica
Epidemiología
En
Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ∼1-2casos/millón de
habitantes36. En Europa, en un estudio multicéntrico internacional reciente se
observó una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes. Con relación a la
prevalencia, la European Medicines Agency (EMA) estima que esta puede ser ∼3,3pacientes por millón de
habitantes/año en menores de 18años, con cifras inferiores en adultos.
El
SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en
cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de
los 18años (60% vs. 40%), siendo la distribución por sexos similar (con cierta
preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).
Clínica
El
cuadro se caracteriza por la tríada de anemia hemolítica microangiopática no
inmune, trombocitopenia y fracaso renal agudo. Los niveles altos de lactato
deshidrogenasa (LDH), los niveles indetectables de haptoglobina y la
observación de esquistocitos confirman la presencia de hemólisis intravascular
asociada a hematuria, proteinuria y/o fracaso renal agudo (con o sin
oligoanuria). La incidencia de hipertensión arterial, por sobrecarga de volumen
o por lesión vascular, es frecuente. En algunos pacientes la única
manifestación de MAT puede ser proteinuria con hipertensión arterial y
desarrollo de insuficiencia renal progresiva sin alteraciones hematológicas. Aunque
las lesiones en el SHUa afectan predominantemente a los vasos renales, el
carácter difuso y sistémico del fenómeno de MAT conduce a la afectación de la
microvasculatura de otros órganos (cerebro, corazón, intestino, páncreas y
pulmones, entre otros), lo que explica la aparición frecuente de síntomas
extrarrenales. Los más frecuentes son los de tipo neurológico (48%), incluyendo
irritabilidad, somnolencia, confusión, convulsiones, encefalopatía, accidente
cerebrovascular, hemiparesias, alteraciones visuales, hemiplejías o coma. El
infarto de miocardio se ha descrito hasta en un 3% de los pacientes con SHUa,
pudiéndose relacionar con muerte súbita. La miocardiopatía, la insuficiencia
cardiaca y la vasculopatía isquémica periférica también han sido descritas, así
como la diarrea (30%) y otros síntomas gastrointestinales (colitis, náuseas,
vómitos, dolor abdominal, hepatitis, colestasis y pancreatitis, entre otros).
Diagnóstico del síndrome hemolítico
urémico atípico
Debido
a la evolución rápida y a la gravedad-severidad de la MAT es necesario
establecer un diagnóstico diferencial inmediato desde el punto de vista
sindrómatico que permita iniciar medidas de soporte en las primeras 24-48h de
la admisión del paciente. Posteriormente se iniciarán las determinaciones para
un diagnostico etiológico de la MAT
Pruebas
diagnósticas y procedimientos recomendados en pacientes con microangiopatía
trombótica
Pruebas
diagnósticas generales: Historia clínica completa, incluyendo toma de fármacos,
datos de enfermedades sistémicas y antecedentes personales y familiares.
Exploración física completa, incluyendo examen de fondo de ojo. Analítica general
habitual de sangre y orina. Determinación niveles de haptoglobina.
Determinación de los niveles de complemento sérico. Frotis de sangre periférica.
Serología de enfermedades sistémicas (ANA, anti-ADN, ANCA). Determinación de
anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico. Serología para VIH, VHC,
VHB, CMV y H1N1. Estudio completo de coagulación, con fibrinógeno, productos de
degradación del fibrinógeno y dímeros D. Investigación de infecciones
bacterianas causantes de SHU típico y realización de la prueba de la toxina Shiga
(si la clínica orienta en este sentido)
Pruebas
diagnósticas específicas: En los pacientes con MAT la analítica mostrará la
presencia de trombocitopenia (plaquetas <150.000/mm3 o descenso >25%
desde el inicio) y anemia hemolítica microangiopática (hemoglobina <10mg/dl
con test de Coombs directo negativo, LDH elevada, descenso de haptoglobina,
reticulocitosis y presencia de esquistocitos). En consecuencia, ante la
ausencia de trombocitopenia en pacientes con insuficiencia renal y LDH elevada,
el diagnóstico de MAT debería considerarse igualmente. En relación a los
esquistocitos, y aunque es posible su detección en la mayoría de pacientes con
enfermedad renal, preeclampsia o válvulas mecánicas, un número de esquistocitos
>1% es diagnóstico de MAT en ausencia de otra causa conocida. Por el
contrario, la ausencia de esquistocitos no descarta el diagnóstico de MAT.
Tratamientos frente al síndrome hemolítico
urémico atípico
El
tratamiento del SHUa debe contemplar 2 estrategias distintas: por una parte
medidas terapéuticas de soporte encaminadas a controlar las consecuencias del
SHUa (fracaso renal agudo, hipertensión arterial, anemia, trombocitopenia,
etc.), y el tratamiento específico para frenar y revertir la situación de MAT.
Eculizumab
es un anticuerpo IgG2/4 kappa monoclonal humanizado que se une a la proteína
del complemento C5 con gran afinidad, bloqueando su escisión a C5a y C5b e
impidiendo la generación del complejo C5b-9 del complemento terminal (complejo
de ataque de membrana) (fig. 3)4. En el
SHUa,
la desregulación de la vía alternativa del complemento conlleva una activación
incontrolada de C5 que provoca daño en estructuras propias mediante la
formación del complejo de ataque de membrana. El bloqueo de la vía terminal del
complemento con Eculizumab reduce rápida y sostenidamente este proceso. En la
mayoría de los casos publicados de pacientes con SHUa se ha observado una buena
respuesta clínica al fármaco.
En los
pacientes con SHUa y fracaso renal agudo severo con necesidad de diálisis se
recomienda mantener el tratamiento con Eculizumab un mínimo de 3meses, para
valorar la mejoría de la función renal. El incremento progresivo de la diuresis
con un buen control tensional son parámetros positivos que orientan hacia un
control del proceso de MAT y una mejoría de la lesión renal. La biopsia renal
en paciente en diálisis puede ayudar a la toma de decisiones respecto a la
continuidad del tratamiento. En caso de fracaso del tratamiento y persistencia
de la insuficiencia renal con necesidad de diálisis se aconseja la suspensión
del Eculizumab, excepto en pacientes con manifestaciones sistémicas de la
enfermedad, donde debería valorase de manera individual la continuidad del
tratamiento.
Las medidas
de soporte general son imprescindibles para mantener unas condiciones
aceptables del paciente en espera de controlar en proceso de MAT. La
hipertensión arterial es frecuente en el contexto de SHUa, recomendándose para
su tratamiento el uso de fármacos que bloquean la angiotensinaii (IECA o
ARAII). El control de la volemia también resulta esencial por la presencia
frecuente de hipervolemia y el riesgo de edema agudo de pulmón. Para el
tratamiento de la anemia se valorarán trasfusiones de concentrados de hematíes
y/o el uso de factores estimulantes de la eritropoyesis.
Conclusiones
El
SHUa está causado por una desregulación de causa genética o adquirida de la
activación de la vía alternativa del sistema del complemento sobre superficies
celulares, que condiciona el desarrollo de MAT sistémica. En los últimos años
se han caracterizado múltiples mutaciones y polimorfismos en los genes de
ciertos factores del complemento que se relacionan con dicha desregulación.
Clínicamente
se caracteriza por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune,
trombocitopenia y disfunción renal aguda, asociada con manifestaciones
extrarrenales frecuentemente. Antes de la disponibilidad de Eculizumab, el SHUa
se asociaba en general con una elevada mortalidad y/o evolución a IRCT, así
como con una elevada recurrencia tras el TR.
Ante
un cuadro clínico sugestivo de MAT, el diagnóstico deberá orientarse hacia SHUa
si la prueba de toxina Shiga/STEC es negativa, la actividad plasmática de
ADAMTS13 >5-10% y se descartan formas secundarias de SHU.
Eculizumab
es un anticuerpo monoclonal que inhibe la activación del C5 y la formación del
complejo de ataque de membrana, responsable del desarrollo de daño en
estructuras propias en el SHUa. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa,
Eculizumab interrumpió eficazmente el proceso de MAT, asociándose a largo plazo
con mejoras significativas hematológicas y de la función renal. Se recomienda
valorar el uso de Eculizumab en pacientes con MAT secundarias resistentes al
tratamiento habitual.
Referencias Bibliográficas
C. Loirat,J. Saland,M. Bitzan. Management of hemolytic
uremic syndrome. Presse Med, 41 (2012), pp. e115-e135. http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2011.11.013. Pubmed
C.M. Legendre,C. Licht,P. Muus,L.A. Greenbaum,S.
Babu,C. Bedrosian. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical
hemolytic-uremic syndrome.N Engl J Med, 368 (2013), pp. 2169-2181 http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1208981. Pubmed
F. Ozaltin,B. Li,A. Rauhauser,S.W. An,O.
Soylemezoglu,I.I. Gonul DGKE variants cause a glomerular microangiopathy that mimics
membranoproliferative GN. J Am Soc Nephrol, 24 (2013), pp. 377-384 http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012090903. Pubmed
J. Zuber,M. le Quintrec,R.
Sberro-Soussan,C. Loirat,V. Fremeaux-Bacchi,C. Legendre. New insights into postrenal transplant hemolytic
uremic syndrome. Nat Rev Nephrol, 7 (2012), pp. 23-35 http://dx.doi.org/10.1038/nrneph.2010.155. Pubmed
J.N. George,C.M. Nester. Syndromes of thrombotic
microangiopathy. N Engl J Med, 371 (2014), pp. 654-666 http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra1312353. Pubmed
M. Lemaire,V. Fremeaux-Bacchi,F. Schaefer,M. Choi,W.H.
Tang,M. Le Quintrec. Recessive mutations in DGKE cause atypical
hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet, 45 (2013), pp. 531-536 http://dx.doi.org/10.1038/ng.2590. Pubmed
S. Bruneau,M. Neel,L.T. Roumenina,M. Frimat,L.
Laurent,V. Fremeaux-Bacchi Loss of DGK induces endothelial cell activation and
death independently of complement activation. Blood, 125 (2015), pp. 1038-1046 http://dx.doi.org/10.1182/blood-2014-06-579953. Pubmed
S. Jodele,T.
Fukuda,A. Vinks,K. Mizuno,B.L. Laskin,J. Goebel. Eculizumab therapy in children
with severe hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic
microangiopathy. Biol Blood Marrow Transplant, 20 (2014), pp. 518-525 http://dx.doi.org/10.1016/j.bbmt.2013.12.565
